原料藥物API與制劑有效期穩(wěn)定性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)-加速試驗(yàn)

迄今為止，確保原料藥物API或制劑具有足夠的穩(wěn)定性仍然是制藥業(yè)所面對(duì)的主要挑戰(zhàn)之一。一種藥物或制劑的“穩(wěn)定性”如何更多是指其降解產(chǎn)物累積到給臨床治療可能帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，或者帶來(lái)“顯著性變化”的程度的時(shí)間跨度，基于這個(gè)時(shí)間來(lái)確定產(chǎn)品的有效期（保質(zhì)期）。

在制藥及相關(guān)領(lǐng)域，加速條件試驗(yàn)通常用來(lái)預(yù)估藥物及制劑的有效期，較高的溫濕度會(huì)促進(jìn)藥物及制劑的降解作用，并借助于Arrhenius公式進(jìn)行外推獲得結(jié)果。加速試驗(yàn)是正式的穩(wěn)定性研究的一部分，通過使用超常的貯藏條件來(lái)加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。從這些研究中得到的數(shù)據(jù)也可以評(píng)估在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化以及評(píng)價(jià)在短期偏離標(biāo)簽上所注明的儲(chǔ)存條件，如運(yùn)輸過程中可能遇到的情況時(shí)的影響。

阿倫尼烏斯方程（Arrhenius公式）是基于范特霍夫方程（Vant Hoff 公式）基礎(chǔ)上推導(dǎo)出來(lái)描述化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)與溫度之間關(guān)系的經(jīng)驗(yàn)公式，由公式可知，溫度對(duì)化學(xué)反應(yīng)速率的影響是顯而易見的。在其他條件固定不變的情況下，反應(yīng)活化能隨著溫度升高而降低，反應(yīng)速率則加快。有一個(gè)大體上的數(shù)量關(guān)系，是溫度每升高10℃，反應(yīng)速率加快一倍。據(jù)此可以進(jìn)行加速試驗(yàn)，縮短反應(yīng)時(shí)間。

此外，在制藥領(lǐng)域，濕度也是不可或缺的影響因素，因此需要對(duì)Arrhenius公式進(jìn)行必要的修正，明確考慮了相對(duì)濕度（RH）對(duì)反應(yīng)速率的影響（也就是相對(duì)濕度對(duì)穩(wěn)定性的影響）；通過合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以評(píng)估不同儲(chǔ)存條件和包裝配置下的貨架期。

 不同溫度對(duì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響

在根據(jù)ICHQ1E進(jìn)行推測(cè)有效期的時(shí)候，不管進(jìn)行推算的數(shù)據(jù)來(lái)自加速試驗(yàn)還是長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，都必須根據(jù)圖表確定樣品的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)類型（零級(jí)，一級(jí)，二級(jí)……）；然后，根據(jù)不同氣候區(qū)溫度（21℃、31℃和41℃，某些情況下4℃）推算主藥的含量，在由此得出的原料藥物主藥API含量變化的曲線圖上，沿平行X軸方向在主藥含量90%處作一條直線，曲線和直線的交叉處即是不同氣候區(qū)藥品的推算有效期。

不同濕度下的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)

最后，需要指出的是，這里面有一個(gè)隱含前提，即所涉及的化學(xué)反應(yīng)均為基元反應(yīng)，反應(yīng)動(dòng)力學(xué)符合Arrhenius方程規(guī)律，否則會(huì)帶來(lái)擬合誤差，在此情況下需要采用其他方法進(jìn)行估算，或者做出必要的修正。如果在溫度和主藥含量間沒有找到相應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系，或者藥品性質(zhì)的改變有時(shí)間依賴性，則只能對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析確定產(chǎn)品的有效期，而不能推算藥品的有效期。此時(shí)，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的時(shí)間和結(jié)果就是決定產(chǎn)品有效期的唯一依據(jù)。

綜上，加速試驗(yàn)是快速、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)藥物劑型化學(xué)穩(wěn)定性的方法，常用于有效期的推算，對(duì)于符合Arrhenius方程規(guī)律的降解過程或老化進(jìn)程，在制藥行業(yè)及食品、化工領(lǐng)域均有應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

Kenneth Craig Waterman,The Application ofthe Accelerated Stability Assessment Program (ASAP) to Quality by Design (QbD)for Drug Product Stability,AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 3, 2011,932-937.

Naveršnik K,Jurečič R, Humidity-correctedArrhenius equation: the reference condition approach, International Journal ofPharmaceutics, 500,2016,360-365.

ASTM F1980-2016 Standard Guide forAccelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices

Keith J. Laidler，Thedevelopment of the Arrhenius equation, Journal of ChemicalEducation,1984,494-498

ICHQ1E 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)，2003