小話穩(wěn)定性試驗箱與平均動力學(xué)溫度的關(guān)系

  本文主要介紹平均動力學(xué)溫度，并就與之相關(guān)的概念做一簡要描述，比如平均動力學(xué)溫度的來源、意義、作用及計算等。
在講平均動力學(xué)溫度之前先看一下制藥行業(yè)中的氣候帶分類，Wolfgang Grimm根據(jù)年度氣候條件，將全球分為4個氣候帶（Climatic zones）：
氣候帶Ⅰ：溫帶　　　　　　　21℃　45%RH
氣候帶Ⅱ：亞熱帶　　　      25℃　60%RH
氣候帶Ⅲ：干熱　　　　　　　30℃　35%RH
氣候帶Ⅳ：濕熱　　　　　　  30℃　70%RH
因ICH國家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（Q1A/R2）中長期試驗的放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，修訂后的2020版中國藥典與之接軌，采用了相同的配置參數(shù)，畢竟我國幅員遼闊，橫跨II與IV兩個氣候帶。
制藥行業(yè)里說的這個氣候帶，與氣象或地理語境下的氣候帶有著不小差別，這是因為其確定原則與劃分依據(jù)不太一樣。
自從上世紀(jì)六十年代初開始籌建制藥領(lǐng)域的質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)開始，就對藥品放置環(huán)境對其質(zhì)量的影響程度有所考慮，單純的氣候溫度或者其算術(shù)平均值不具有太大參考價值，畢竟一年四季有溫差，一天晝夜也有溫差。John D. Haynes在前文介紹的Arrhenius公式基礎(chǔ)上，于1971年推導(dǎo)出來一短時期內(nèi)溫度變化的加權(quán)平均，稱為平均動力學(xué)溫度（Mean Kinetic Temperature）。

計算公式如下：

T_K，為平均動力學(xué)溫度，K；
ΔH為活化能，單位kJ/mol;
R為通用氣體常數(shù)，8.314472J/mol/K；
T為熱力學(xué)溫度，K
n為考察時間。
 
該平均動力學(xué)溫度，是一種表觀溫度，一般不低于該周期內(nèi)的溫度算術(shù)平均值（算術(shù)平均值又與溫度設(shè)定值之間存在一定偏差），通常略微高一點。它描述的是考察周期范圍內(nèi)存儲溫度的變化情況對藥品儲存可能帶來的影響（有時候又稱為熱挑戰(zhàn)）。
而后，進(jìn)入到二十世紀(jì)八十年代，德國Wolfgang Grimm等繼續(xù)研究，發(fā)展了平均動力學(xué)溫度在制藥質(zhì)量管理系統(tǒng)中的應(yīng)用，通過一系列文章，研究了歐美多地多年的氣候觀測數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計分析，將全球分為4個氣候帶，也就是前述的四分法，并一直沿用至今。
其基本邏輯是，將觀測到的室外溫度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，并賦予一定的安全余量，應(yīng)用到藥物的室內(nèi)存儲與考察中，這也就是氣候帶II區(qū)域藥物長期試驗的放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH的理論來源。其他存儲條件來源類似。
可以將平均動力學(xué)溫度MKT作為一個定量指標(biāo)，用來穩(wěn)定性試驗過程或短時運輸中遇到到溫度超標(biāo)偏離評估，如果評估結(jié)果顯示該次溫度超標(biāo)對進(jìn)行中的長期穩(wěn)定性試驗或持續(xù)穩(wěn)定性考察不會帶來顯著性差異，那么該次溫度偏離所引起的風(fēng)險可以界定為低風(fēng)險或風(fēng)險水平可接受。
 
Memmert穩(wěn)定性試驗箱配備的軟件AtmoCONTROL內(nèi)嵌了該計算功能，可以輕松進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與計算，能夠方便數(shù)據(jù)處理與風(fēng)險管理。下圖為開門引起溫度波動的計算實例，通過MKT計算可知，即便是溫度短時超標(biāo)，也不會帶來顯著性影響。
  平均動力學(xué)溫度MKT可以看作是將一段時間內(nèi)瞬時熱力學(xué)溫度（單位K）隨時間波動所帶來的熱效力累積起來，綜合考慮其影響。從統(tǒng)計意義上來說比熱力學(xué)溫度的算術(shù)平均更具有代表性，也更具有指標(biāo)性意義，可以作為一個輔助工具來幫助進(jìn)行風(fēng)險評估與管理。目前，多個監(jiān)管當(dāng)局也出臺了簡明指南指導(dǎo)平均動力學(xué)溫度數(shù)據(jù)運用。
 
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8. 董光輝,趙柳入,葉明良,黃海波,方玲,曹王麗,藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗中溫度超標(biāo)的評估分析,臨床合理用藥,2014,7(4):88-89;
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