轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β與腫瘤發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系

 

 

轉(zhuǎn)化生長因子 (Transforming growth factor beta，TGF-β) 是一類多功能的細(xì)胞因子，可由多種組織細(xì)胞產(chǎn)生。TGF-β 信號通路是由眾多成員的多功能細(xì)胞因子，與相應(yīng)的受體、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成的通路，能影響疾病發(fā)生和發(fā)展，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，控制著細(xì)胞周期，影響細(xì)胞的增殖、分化、黏附、轉(zhuǎn)移和凋亡。值得注意的是，TGF-β 與腫瘤以及免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

 

圖 1. TGF-β 細(xì)胞信號通路^[4]

 

■ TGF-β 與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展
 

TGF-β 在腫瘤發(fā)生過程中有雙重作用。在腫瘤形成早期，TGF-β 主要通過觸發(fā)癌細(xì)胞的細(xì)胞停滯和凋亡程序，從而抑制腫瘤的生長；在腫瘤發(fā)展過程中，TGF-β 對腫瘤細(xì)胞的抑制增殖作用會降低甚至消失，并分泌出大量的 TGF-β，而此時的 TGF-β 就能成為腫瘤細(xì)胞生長的促進(jìn)因子。

 

TGF-β 通過多種機制實現(xiàn)其腫瘤促進(jìn)作用。例如，TGF-β 通過抑制一些免疫細(xì)胞，如 T 細(xì)胞的增殖和功能實現(xiàn)免疫抑制；TGF-β 誘導(dǎo)分泌結(jié)締組織生長因子 (CTGF)、內(nèi)皮素-1 和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 的分泌，促進(jìn)血管、腫瘤纖維間質(zhì)的形成。

 

重要的是，腫瘤上皮細(xì)胞中的 TGF-β 信號還可以誘導(dǎo)形成有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境 (TME)，通過誘導(dǎo) Snail1/2、ZEB1/2 和 HMGA2 等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤的上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)，這些轉(zhuǎn)錄因子又抑制了上皮細(xì)胞粘附蛋白的表達(dá)，并誘導(dǎo)了間充質(zhì)蛋白的表達(dá)。EMT 轉(zhuǎn)化與腫瘤轉(zhuǎn)移和化療耐藥有關(guān)。

 

圖 2. TGF-β 信號的抑癌和促癌功能^[9]

 

■ TGF-β 與免疫調(diào)節(jié)

 

研究表明，TGF-β 在免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要功能。TGF-β1 是淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子的主要形式。它可以通過旁分泌和自分泌方式調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的增殖、分化和活化。TGF-β 還可以調(diào)節(jié)粘附分子的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)粒細(xì)胞以及其他參與的炎性反應(yīng)的細(xì)胞趨化作用。
 

圖 3. TGF-β 在 T 細(xì)胞分化中的作用^[10]

 
T 淋巴細(xì)胞能夠產(chǎn)生 TGF-β，參與調(diào)節(jié) T 淋巴細(xì)胞的生長。T 細(xì)胞產(chǎn)生的 TGF-β1  在 T 細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病方面發(fā)揮著重要作用。動物實驗表明，TGF-β1 的缺失導(dǎo)致胸腺和外周 T 淋巴細(xì)胞凋亡，同時發(fā)生多器官的自身免疫性疾病。
 

TGF-β 也可以調(diào)節(jié) B 淋巴細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)未成熟的 B 淋巴細(xì)胞凋亡，阻斷 B 細(xì)胞的活化和分化。TGF-β 是自然殺傷細(xì)胞 (NK 細(xì)胞) 的強有利抑制劑，它通過抑制 NK 細(xì)胞的殺傷活力、IFN-γ 和 T-bet 的表達(dá)達(dá)到抑制效果。

 

TGF-β 通過下調(diào)巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬細(xì)菌、衰老及凋亡細(xì)胞等功能相關(guān)受體的表達(dá)，以抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。TGF-β 可以通過抑制巨噬細(xì)胞 MHC-II 類分子和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞的抗原呈遞功能。

 

■ TGF-β 與干細(xì)胞分化
 
在哺乳動物生殖和胚胎發(fā)育過程中，TGF-β 能夠刺激間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖與分化，在胚胎形成過程中發(fā)揮重要作用。
 
間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為多種細(xì)胞類型，包括成纖維細(xì)胞和高度特異性的細(xì)胞 (肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等)。TGF-β 能夠抑制成骨細(xì)胞、骨骼肌成肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的分化，并在這些細(xì)胞達(dá)到完全成熟之前刺激其增殖。
 
此外，TGF-β 也有助于限制細(xì)胞的分化潛能。其他 TGF-β 家族成員，尤其是骨形成蛋白 (BMP)，可刺激間充質(zhì)細(xì)胞系分化的方向和進(jìn)展，即分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

 

圖 4. TGF 家族與間充質(zhì)干細(xì)胞分化^[18]

 
TGF-β 信號通路是一個高度分化、多功能性和高效性的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，全面和深入地了解生理和病理狀態(tài)下 TGF-β 信號通路的生物學(xué)功能和作用機制，有助于更好地開展相關(guān)疾病的機制與病理研究，為靶向 TGF-β 信號通路治療疾病提供理論依據(jù)。

 

相關(guān)產(chǎn)品

Pirfenidone 一種抗纖維化劑，可減弱纖維細(xì)胞中 CCL2 和 CCL12 的產(chǎn)生；具有抑制細(xì)胞生長的作用，并能降低人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中的 TGF-β2 蛋白水平；具有抗炎活性。

Hydrochlorothiazide 一種局有口服活性的噻嗪類的利尿作用化合物，可抑制轉(zhuǎn)化 TGF-β/Smad 信號通路。

Asiaticoside 從積雪草中分到的三萜皂苷化合物，在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中，通過活化 Smad7，抑制 TGF-βRI 和 TGF-βRII，抑制 TGF-β/Smad 信號通路；具有抗氧化、抗炎、抗?jié)�瘍等功效�?/SPAN>

SB-431542 有效，選擇性的 ALK5/TGF-β type I Receptor 抑制劑，IC50 值為 94 nM。

SRI-011381 hydrochloride 具有口服生物活性的 TGF-beta 信號通路的激活劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用。

TGF-beta/Smad 化合物庫 100+ 種 TGF-β/SMAD 信號相關(guān)小分子化合物，是 TGF-β/SMAD 信號通路相關(guān)藥物篩選和疾病研究的有用工具。

TGF-β 受體抑制劑/激動劑 TGF-β 受體是單通道絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，TGF-β 超家族成員通過受體復(fù)合體發(fā)出信號，該受體復(fù)合體包括 II 型和 I 型受體。

Mouse TGF-β1 (HEK293-expressed) 重組小鼠轉(zhuǎn)化生長因子 β1 (小鼠 TGF-β1 重組蛋白)，控制多種生物過程，包括免疫，分化，腫瘤抑制，腫瘤轉(zhuǎn)移，衰老，遷移，傷口愈合，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞分裂，脂肪生成和成骨。

Human TGF-β1 重組人轉(zhuǎn)化生長因子 β1 (人 TGF-β1 重組蛋白) ，參與胎兒發(fā)育，控制細(xì)胞生長和分化，誘導(dǎo)纖維化，引起免疫應(yīng)答的抑制，參與血管生成，腫瘤的發(fā)展和炎癥過程。

CCK8 Cell Counting Kit-8，簡稱CCK-8試劑盒或CCK8試劑盒，是一種基于WST-8而廣泛應(yīng)用于細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

 

縮寫：

CTGF: Cnnective tissue growth factor

VEGF: Vascular endothelial growth factor
TME: The tumor microenvironment 
BMP: Bone morphogenetic protein

 

參考文獻(xiàn)

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