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靶向抗體偶聯(lián)藥物的發(fā)展和作用機制

瀏覽次數(shù)：1248　發(fā)布日期：2021-9-6　來源：MedChemExpress

ADC 藥物

20 世紀(jì)初，德國諾貝爾獎得主 Paul Ehrlich 最早提出 ADC 藥物的構(gòu)思。1958 年，Mathe 首次將甲氨蝶呤偶聯(lián)抗鼠免疫球蛋白治療白血病，拉開了 ADC 藥物的研究序幕。經(jīng)過科學(xué)家們的不懈努力，ADC 藥物終于取得突破性進展。特別是在實體瘤上的成功應(yīng)用，ADC 藥物的研發(fā)進入了黃金時代。根據(jù) Nature 預(yù)測，未來 5 年 ADC 藥物的全球市場銷售額將會超過 164 億美元。

值得一提的是，我國自主研發(fā)的 ADC 藥物維迪西妥單抗于 2021 年 6 月 9 日獲 NMPA 批準(zhǔn)上市。ADC 藥物發(fā)展簡史，以及已被 FDA 批準(zhǔn)的部分 ADC 藥物的結(jié)構(gòu)圖分別如下所示：

圖 1. ADC 藥物的發(fā)展史^[2]

圖 2. ADC 藥物的結(jié)構(gòu)^[3]
(紅色表示細胞毒素，藍色表示連接子，其余表示抗體部分)

ADC 藥物的具體作用機制及其治療窗

與傳統(tǒng)的細胞毒性藥物相比，ADC 藥物可以增加有效載荷的效力，并降低其毒性。ADC 藥物結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原；進而通過內(nèi)吞作用內(nèi)化進入細胞；ADC 藥物在溶酶體中發(fā)生裂解；最后有效載荷釋放，并發(fā)揮藥效 (破壞微管或者 DNA)并誘導(dǎo)靶細胞發(fā)生調(diào)亡^[4]。

細胞毒性藥物的靶向遞送，可以增加藥物到達腫瘤細胞的百分比，從而降低了最小有效劑量，提高了最大耐受劑量。然而，由于脫靶毒性 (如連接子穩(wěn)定性較差) 的存在，第二代 ADC 藥物的治療窗還是較窄 (圖 3)。
抗體、連接子、有效載荷和偶聯(lián)技術(shù)的不斷優(yōu)化，使得第三代 ADC 藥物的治療窗進一步增大，這也是目前的研究熱點。

圖 3. ADC 藥物的治療窗^[5]

腫瘤靶抗原

理想的靶抗原應(yīng)該是：1、在腫瘤中高表達，異質(zhì)性有限，正常組織中低表達；2、盡量減少抗原脫落，以防止抗體在循環(huán)中與其結(jié)合；3、抗體應(yīng)通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用很好地被內(nèi)化，并且在內(nèi)吞作用期間不應(yīng)被調(diào)節(jié)。如圖 4 所示，ADC 藥物在實體瘤中常見的靶抗原，大部分位于腫瘤細胞中。

圖 4. 實體瘤中 ADC 相關(guān)的靶抗原^[6]

抗體

理想的抗體需要對腫瘤相關(guān)抗原具有較高的特異性和親和力，血漿中穩(wěn)定性好，免疫原性低，較低的交叉反應(yīng)，較長的循環(huán)半衰期和有效的內(nèi)化等特點。目前，所有臨床和臨床前發(fā)展的 ADCs 都含有免疫球蛋白 G (IgG) 同種型的抗體。IgGs 可分為四個亞型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 (如圖 5)。其中，IgG1 和 IgG4 被成功應(yīng)用于 ADC 藥物。

圖 5. 用于 ADC 藥物的 IgG 亞型總結(jié)^[3]

有效載荷

理想情況下，它們對腫瘤細胞具有較高的毒性，IC₅₀ 值應(yīng)在亞納摩爾 (sub-nanomolar) 范圍內(nèi) (如圖 7)。此外，它們應(yīng)具有合理的溶解度、足夠的穩(wěn)定性、較低的免疫原性和較長的半衰期。目前最常用的 Payloads 有：微管抑制劑 (如 MMAF)、DNA 損傷藥物 (如卡奇霉素) 和其他的細胞毒性化合物 (如紫杉醇) (如圖 6)。

圖 6. ADC 藥物的有效載荷^[7]

圖 7. ADC 藥物的有效載荷效力^[8]

連接子

理想的連接子應(yīng)在血液循環(huán)中十分穩(wěn)定，以避免小分子毒素提前釋放損傷正常的組織或細胞。同時，在腫瘤細胞內(nèi)需能快速且有效地釋放有效載荷。

連接子主要有兩種類型：可裂解型 (cleavable) 和不可裂解型 (non-cleavable)�？闪呀庑偷倪B接子又可以分為：酸可裂解的、可還原的和蛋白酶可裂解的。

圖 8. ADC 藥物的連接子優(yōu)缺點^[9]

常見的可裂解型連接子有：腙類 (如 NH2-PEG4-hydrazone-DBCO)、二硫化物 (如 PDdEC-NB) 和二肽 (如 Boc-Dap-NE) 等；常見的不可裂解型連接子有：MC 和 SMCC 等。

圖 9. ADC 藥物的連接子^[7]

偶聯(lián)技術(shù)

早期，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的 ADC 藥物大多采用異質(zhì)化連接技術(shù)：即基于胺的賴氨酸連接 (amine-based lysine conjugation) 和基于巰基的半胱氨酸連接 (thiol-based cysteine conjugation) 等。然而，采用這些隨機的連接策略，產(chǎn)生異質(zhì)性和不穩(wěn)定的 ADC 藥物，帶來更多的毒性風(fēng)險 (如圖 10)。

圖 10. DAR 和連接位點對 ADC 藥物的影響^[3]

達到最佳的療效和安全性，能產(chǎn)生同質(zhì)性和穩(wěn)定性 ADC 藥物的連接技術(shù)成為研究熱點。隨著技術(shù)的不斷更新，位點特異性連接 (site-specific conjugation) 技術(shù)可以產(chǎn)生同質(zhì)的 ADC 藥物，進一步增加治療窗。這些可控的連接策略主要包括：Thiomab 定點偶聯(lián)、非天然氨基酸定點偶聯(lián)和各種酶催化的定點偶聯(lián)等。

總結(jié)：
ADC 作為一種新型靶向的抗癌藥物，擁有巨大的市場前景和發(fā)展空間。盡管 ADC 藥物在抗腫瘤方面也有毒性風(fēng)險，但隨著工程化抗體的發(fā)展、連接子不斷的優(yōu)化、高活性載荷的發(fā)掘和偶聯(lián)技術(shù)的不斷完善，新型高效低毒的 ADC 藥物將會不斷涌現(xiàn)，我們相信，ADC 藥物在未來 10 年將引領(lǐng)抗腫瘤新藥研發(fā)。

MCE 的服務(wù)優(yōu)勢

■ 豐富的產(chǎn)品種類

服務(wù)全球 ADC 的研發(fā)與生產(chǎn)，擁有 900+ 的 ADC 相關(guān)產(chǎn)品，戳下圖，見更多產(chǎn)品。

■ 強大的合成能力與經(jīng)驗

MCE 配備強大的技術(shù)人才團隊和國際先進的設(shè)備，對于 ADC 產(chǎn)品，我們擁有豐富的研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗，并與 Abbvie 和 AstraZeneca 等知名藥企建立合作關(guān)系。

根據(jù)客戶要求合成不同類型的 ADC 產(chǎn)品，確保產(chǎn)品的有效性與一致性，始終保證優(yōu)質(zhì)高效的服務(wù)品質(zhì)。MCE 能夠提供 ADC 相關(guān)產(chǎn)品的設(shè)計、合成、分析、純化、優(yōu)化、檢測和評估等一站式服務(wù)。

相關(guān)服務(wù)

ADC Cytotoxin

Mertansine (DM1)
是一種微管蛋白抑制劑，可以通過連接子偶聯(lián)到單克隆抗體上，形成抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。

Calicheamicin
是一種腫瘤抗生素，也是有效的細胞毒性試劑，可引起 DNA 雙鏈斷裂，抑制 DNA 合成。

ADC Linker

MC-Val-Cit-PAB
是一種蛋白酶裂解的連接子，可用于制備 ADC 藥物。

SMCC
是一種不可裂解的連接子，可用于合成 ADC 藥物。

Drug-Linker Conjugates for ADC

SMCC-DM1 (DM1-SMCC)
是由連接子 SMCC 和毒性分子 DM1 連接而成的，可用來制備抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。

MC-Val-Cit-PAB-duocarmycin
是抗體偶聯(lián)藥物的一部分，由 DNA 小溝結(jié)合烷化劑 duocarmycin 和 ADC 連接子 MC-Val-Cit-PAB 連接而成。

Antibody-drug Conjugate (ADC)

Trastuzumab emtansine
是一種抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)，其結(jié)合了 HER2 靶向的曲妥珠單抗的抗腫瘤特性以及微管抑制劑 DM1 的細胞毒活性�？捎糜谕砥谌橄侔┑难芯�。

Trastuzumab deruxtecan
是一種抗人表皮生長因子受體 2 (HER2) 抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC)。由人源化抗 HER2 抗體，酶促裂解的肽接頭和拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑組成�？捎糜� HER2 陽性乳腺癌和胃癌的研究。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

參考文獻

1. do Pazo C, Nawaz K, Webster RM, et al. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584.
2. David E Thurston, Paul J M Jackson, et al. Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates[M]. The Royal Society of Chemistry, 2019.
3. Walsh SJ, Bargh JD, Dannheim FM, Hanby AR, Seki H, Counsell AJ, Ou X, Fowler E, Ashman N, Takada Y, Isidro-Llobet A, Parker JS, Carroll JS, Spring DR. Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2021 Jan 21;50(2):1305-1353.
4. Chau CH, Steeg PS, Figg WD, et al. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019 Aug 31;394(10200):793-804.
5. Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017 May;16(5):315-337.
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8. Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, Abe Y, Agatsuma T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.
9. Tsuchikama K, An Z, et al. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46

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