抗癌熱點(diǎn)CAR-T療法的流程介紹和應(yīng)用

2017年8月，CAR-T療法 tisagenlecleucel（Kymriah） 被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的25歲以下患者。在這項(xiàng)批準(zhǔn)之后兩個(gè)月，第二款CAR-T療法 axicabtagene ciloleucel（Yescarta） 也獲得了批準(zhǔn)，應(yīng)用于大B細(xì)胞淋巴瘤患者，標(biāo)志著這項(xiàng)于20世紀(jì)80年代在美國(guó)興起的抗癌療法，終于在2017年站穩(wěn)了腳跟。

廣義的免疫療法，包括免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑藥物和免疫細(xì)胞療法。前者例如這兩年特別火熱的 PD-1 阻斷劑，目前在臨床上已經(jīng)獲得巨大成功。而后者的研究持續(xù)了數(shù)十年，2016年將百度推上風(fēng)口浪尖的魏則西事件中涉及到的 DC-CIK 療法也是其中之一，上述通過 FDA 批準(zhǔn)的 CAR-T 療法則已是第四代的細(xì)胞免疫療法，為癌癥患者們帶來了新的希望。

如上圖所示，CAR-T 療法是從抽取患者血液開始的。醫(yī)療人員對(duì)血液中分離出來的T細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，使得T細(xì)胞開始編碼嵌合抗原受體（CAR），以便識(shí)別出帶有 CD19表面抗原的癌細(xì)胞，在被送回患者體內(nèi)之后引導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行攻擊。臨床數(shù)據(jù)表明，tisagenlecleucel（Kymriah）對(duì)患者的緩解率為82.5％，axicabtagene ciloleucel（Yescarta）的緩解率也高達(dá)72%——毫無疑問，CAR-T 療法具有突破性的意義。

然而，CD19 抗原通常位于B細(xì)胞，一方面限制了 CAR-T 療法的適應(yīng)癥（目前主要應(yīng)對(duì)白血病及淋巴瘤患者），另一方面也殺死了健康的B細(xì)胞，降低免疫系統(tǒng)對(duì)傳染性病原體的應(yīng)答能力。同時(shí)，經(jīng)過修飾的T細(xì)胞會(huì)在體內(nèi)過度刺激免疫系統(tǒng)，釋放更多的免疫因子，可能導(dǎo)致一些嚴(yán)重的自身免疫并發(fā)癥。相對(duì)于免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑，CAR-T 細(xì)胞的毒性發(fā)作更為迅速，但效果單一，更可預(yù)測(cè)。

針對(duì) CAR-T 療法的弊端，科研人員們正在尋找多種途徑來解決這些問題，例如：探索 CAR 的不同結(jié)構(gòu)，使其更加高效；通過使 CAR-T 細(xì)胞識(shí)別兩種腫瘤抗原（串聯(lián)或雙重抗原CAR）來增加 CAR-T 細(xì)胞的特異性；或者試圖用一個(gè)“開/關(guān)”的方法將它們嵌入到一個(gè)小分子中，以控制它們的反應(yīng)。

2018年1月22日，制藥巨頭新基醫(yī)藥/賽爾基因(Celgene)宣布以單股 87 美元，共約90億美元的價(jià)格收購 CAR-T 療法領(lǐng)軍公司朱諾醫(yī)療(Juno Therapeutics)，使后者股價(jià)盤前漲幅高達(dá)27%。至此，又一制藥巨頭入場(chǎng)免疫療法，CAR-T 的“競(jìng)演場(chǎng)”上烽煙又起。目前，CAR-T 細(xì)胞療法存在著巨大的潛力，也不乏強(qiáng)力的挑戰(zhàn)，我們正處在一個(gè)激動(dòng)人心的癌癥研究時(shí)代，在這個(gè)時(shí)代，我們對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)知，搭配快速擴(kuò)大的基因工程工具，將給人類帶來更多的可能。

參考文獻(xiàn)：

[1] CAR T cells — what have we learnt? Nature Reviews Clinical Oncology 15, 1 (2018)

[2] Explaining the hype: CAR T-cells (https://www.signalsblog.ca/explaining-the-hype-car-t-cells/)

[3] Celgene reaches $9bn agreement to buy Juno (http://www.pmlive.com/pharma_news/celgene_reaches_$9bn_agreement_to_buy_juno_1218292)