首創(chuàng)的小分子 MKK4 抑制劑助力癌癥新藥研究

你知道嗎？健康的肝臟具有幾乎無(wú)限的再生潛能！ 嚙齒類動(dòng)物的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)肝臟的一部分被手術(shù)切除時(shí)，肝臟可以在幾天內(nèi)恢復(fù)到原來(lái)的大小……

人體肝臟約占體重的 2%，研究發(fā)現(xiàn)成人的肝臟具有顯著的再生能力，健康情況下，肝臟處于有絲分裂靜止?fàn)顟B(tài)，但在毒性損傷或切除后，肝臟細(xì)胞可以迅速進(jìn)入細(xì)胞周期以恢復(fù)肝臟質(zhì)量和功能[1]。

肝臟再生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多種細(xì)胞類型的相互作用，包括肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞。通常情況下，肝細(xì)胞和 BECs 的增殖負(fù)責(zé)肝臟再生。盡管肝臟具有顯著的再生能力，但在急性損傷時(shí)，肝細(xì)胞和 BECs 逐漸喪失再生能力，并在各種慢性肝病中發(fā)生凋亡或衰老 (圖 1)。

圖 1. 肝臟再生機(jī)制^[1]。 

(A) 在肝臟穩(wěn)態(tài)中，肝細(xì)胞和膽道上皮細(xì)胞 (BECs) 自我更新，而肝星狀細(xì)胞 (hsc) 大部分處于靜止?fàn)顟B(tài)。常駐巨噬細(xì)胞清除受損細(xì)胞和消耗的紅細(xì)胞，并控制病原體從母體進(jìn)入。(B) 在急性細(xì)胞損傷期間，肝細(xì)胞和膽道細(xì)胞增殖增加以重建受損組織，巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片并切換到促修復(fù)表型。(C) 在慢性肝細(xì)胞損傷中，大量肝細(xì)胞衰老，剩余的非衰老肝細(xì)胞增殖不足以恢復(fù)受損組織。作為導(dǎo)管反應(yīng)的一部分，BECs 擴(kuò)張，可以檢測(cè)到膽道源性肝細(xì)胞。巨噬細(xì)胞被激活，但在這種情況下，與急性損傷相比，不同表型的巨噬細(xì)胞之間的比例發(fā)生了變化，因此更多的促炎巨噬細(xì)胞積聚，引發(fā)明顯的免疫反應(yīng)，激活hsc�；罨�的造血干細(xì)胞 (aHSCs) 有助于細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的沉積和肝纖維化的發(fā)展。因此，慢性損傷以肝細(xì)胞衰老、炎癥和纖維化為特征。MMP: 基質(zhì)金屬蛋白酶；TIMP：金屬蛋白酶組織抑制劑。

由于缺乏恢復(fù)肝細(xì)胞再生的療法，肝移植成為終末期肝病的唯一治療選擇。

圖 2. 體內(nèi) RNAi 篩選確定 MKK4 是肝臟再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子^[3]。

圖 3. HRX215 發(fā)現(xiàn)及合成途徑^[2]。

圖 4. MKK4 抑制劑 HRX215 可增強(qiáng)肝再生并預(yù)防肝衰竭^[2]。

[1] Campana L, et al. Liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Sep;22(9):608-624. 

[2] Zwirner et al., First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure, Cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023

[3] Wuestefeld T, et al. A Direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration. Cell. 2013 Apr 11;153(2):389-401.