抗Payload抗體產(chǎn)品助力抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的研發(fā)

在當(dāng)今生物醫(yī)藥界，ADC 堪稱是“頂流巨星”。因其兼具靶向特異性與高效殺傷性，常被形象地譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”和“魔法子彈”。 它的出現(xiàn)，無疑為癌癥治療領(lǐng)域投射下了一束新的希望之光！ 在這過程中，抗 Payload 抗體作為關(guān)鍵的分析工具，其重要性也不可忽視……

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“頂流巨星”：ADC

抗體偶聯(lián)藥物 (Antibody–Drug Conjugates，ADC) 由靶向特異性抗原的抗體藥物和載荷通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性[1]。

ADC 的結(jié)構(gòu)組成包括抗體或抗體片段 (Antibody)，連接子 (Linker)，具有細(xì)胞毒性的小分子化合物 (Payload) (圖 1)。
 

表 1. ADC 各組分特點(diǎn)及應(yīng)用。

1
ADC 抗癌機(jī)理/作用步驟

ADC 設(shè)計的核心思想是提高治療指數(shù) (最大耐受劑量與最小有效劑量之比)，而傳統(tǒng)化療中使用的細(xì)胞毒性藥物的治療指數(shù)通常較低。因此，單抗被用作特定載體，以最佳方式將細(xì)胞毒性有效載荷遞送至目標(biāo)癌細(xì)胞，同時使正常細(xì)胞相對不受損害，這通常涉及以下步驟：

首先，① ADC 與抗原進(jìn)行特異性結(jié)合，形成抗原-ADC 復(fù)合物迅速內(nèi)化到內(nèi)體囊泡中 ②。在這種酸性和富含蛋白水解的環(huán)境中，會發(fā)生降解 ③，導(dǎo)致細(xì)胞毒性化合物在細(xì)胞內(nèi)釋放 ④。與靶標(biāo)的相互作用 ⑤。一部分有效載荷可能在細(xì)胞外環(huán)境 ⑥ 中被釋放，隨后通過旁觀者效應(yīng)被鄰近細(xì)胞攝取 ⑦。

目前常用的 Payload 明星分子主要分為針對 DNA 和針對微管蛋白兩大類：

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針對 DNA 的 Payload 

• 這類 Payload 主要通過干擾 DNA 的合成或功能來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。它們能夠直接作用于癌細(xì)胞的 DNA，導(dǎo)致 DNA 損傷或復(fù)制受阻，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞死亡機(jī)制。

• 代表分子：DXd、SN-38。

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針對微管蛋白的 Payload

• 這類 Payload 主要通過干擾微管蛋白的功能來破壞細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)，從而阻止細(xì)胞分裂和增殖。

• 代表分子：Auristatins (MMAE、MMAF)、美登素衍生物 (DM2，DM4) 和艾日布林 (Eribulin) 等。

02
抗 Payload 抗體

為助力 ADC 的藥代動力學(xué)分析，MCE 推出多款抗 Payload 抗體，能夠特異性地識別并結(jié)合 ADC 藥物中的小分子毒素 (Payload)，從而助力 ADC 藥物的表征、分析以及療效評估。

驗證數(shù)據(jù)
（1）DXd Antibody (YA897) : HY-P81054

（2）SN38 Antibody (YA923): HY-P81248

（3）Eribulin Antibody: HY-P83691

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MCE 還提供高品質(zhì)、高效價、高純度的 ADC 抗體和相關(guān) ADC 產(chǎn)品，可作為陽性對照用于藥物效果評價等相關(guān)科學(xué)研究。產(chǎn)品類型包含 HER2、EGFR、CD20、VEGFR、TNF-α 等在內(nèi)的多個熱門靶點(diǎn)，全面助力您的臨床前研究！

靶點(diǎn)	名稱	類型	毒素分子
HER2	HY-P9907 Trastuzumab	Antibody	/
HER2	HY-138298A Trastuzumab deruxtecan	ADC	Dxd
CD79b	HY-P99042  Polatuzumab	Antibody	/
CD79b	HY-132253 Polatuzumab vedotin	ADC	MMAE

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03 應(yīng)用場景有哪些？

1
ADC 藥代動力學(xué) PK 分析

ADC 的藥代動力學(xué) (Pharmacokinetics, PK) 與未偶聯(lián)的單克隆抗體有許多相似的地方，例如半衰期長、清除率低等。然而，偶聯(lián)小分子藥物導(dǎo)致 ADC 異質(zhì)性增加。因此，必須評估多種分析物以揭示 ADC 的 PK 特征。

常用于表征 ADC 藥物 PK 特征的分析物：

常用于表征 ADC 藥物 PK 特征的分析物包括偶聯(lián)抗體 (至少偶聯(lián)一個小分子毒素的抗體) 、總抗體 (偶聯(lián)和未偶聯(lián)小分子毒素的抗體) 、結(jié)合型小分子毒素、游離小分子毒素及其類似物。

 
在 ADC 的 PK 研究中，抗 Payload 抗體可用于監(jiān)測偶聯(lián)抗體在體內(nèi)的濃度變化、分布情況及清除速率等。這些信息對于優(yōu)化給藥方案、確保  ADC 以適當(dāng)?shù)臐舛鹊竭_(dá)靶點(diǎn)至關(guān)重要。通過結(jié)合基于配體結(jié)合分析 (LBA) 和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測 (LC-MS/MS) 等多種分析技術(shù)，可以對 ADC 的 PK 特征進(jìn)行全面評估，包括 ADC 的異質(zhì)性、代謝途徑及代謝產(chǎn)物等。

表 2. ADCs 待測物及常用分析方法^[3]。

在 LBA 中，抗 Payload 抗體常被用作捕獲試劑，用于從復(fù)雜的生物樣品中特異性地捕獲結(jié)合了 Payload 的抗體，即偶聯(lián)抗體。這種捕獲機(jī)制基于抗原-抗體間的特異性結(jié)合，能夠高效地將偶聯(lián)抗體從其他未偶聯(lián)的抗體、游離的 payload 或其他生物基質(zhì)中分離出來。

2
DAR 值定性分析

DAR 值 (Drug-to-Antibody Ratio)，即藥物抗體比，是指每個抗體分子上連接的毒性藥物分子的平均數(shù)目。DAR 值不僅決定了小分子毒素的載量，還顯著影響 ADC 在體內(nèi)的分布、清除速率 (PK 特征) 以及整體的安全性和有效性[5]。

相關(guān)研究表明，當(dāng) DAR 值為 2~4 時，ADC 藥物能展現(xiàn)出最佳的治療效果。這是因為在這個范圍內(nèi)，ADC 能夠平衡藥物的有效性和安全性，確保足夠的藥物分子進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，同時避免對正常細(xì)胞的過度毒性。

增加 DAR 值可以提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)毒素分子的濃度，從而增強(qiáng)腫瘤殺傷能力。然而，過高的 DAR 值可能導(dǎo)致藥物聚集，反而降低藥物的靶向性和療效。此外，當(dāng) DAR 值過高時，ADC 藥物的免疫原性會增加，引起免疫系統(tǒng)的識別，從而加快藥物清除速度。

抗 Payload 抗體在檢測偶聯(lián)抗體的同時，也有助于評估 ADC 的 DAR 值。通過比較捕獲到的偶聯(lián)抗體數(shù)量與總抗體數(shù)量的比例，可以推算出 DAR 的分布和平均值，進(jìn)而評估 ADC 的均一性和效力。

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小結(jié)

近年來隨著 ADC 藥物的飛速發(fā)展，也催生了偶聯(lián)藥物技術(shù)領(lǐng)域形成了“萬物皆可偶聯(lián)”的態(tài)勢，即我們通常所說的 XDC。XDC 藥物的“公式”：靶向腫瘤的載體(Carrier) + 誘導(dǎo)多種生物學(xué)功能的載荷 (Payload) +二者的連接子 (Linker)[2]。

MCE 提供高質(zhì)量的抗 Payload 抗體產(chǎn)品，不僅極大地助力當(dāng)前 ADC 藥物研發(fā)的進(jìn)程，預(yù)示著在更前沿的 XDC 的征途上，這些產(chǎn)品有望發(fā)揮更為關(guān)鍵且廣泛的作用。

產(chǎn)品推薦

DXd Antibody (YA897) DXd Antibody (YA897) 是一個非偶聯(lián)、小鼠來源、抗 DXd (YA897) 單克隆抗體，可用于 ELISA 實(shí)驗。

MMAE Antibody (YA899) MMAE Antibody (YA899) 是一個非偶聯(lián)、兔來源、抗MMAE (YA899) 單克隆抗體，可用于 ELISA 實(shí)驗。

SN38 Antibody (YA923) SN38 Antibody (YA923) 是無偶聯(lián)基團(tuán)的、靶向 SN38 的 IgG 抗體 (克隆號：YA923)，可用于 WB、ELISA 實(shí)驗。

4 Hydroxynonenal Antibody 4 Hydroxynonenal Antibody 是一個非偶聯(lián)、分子量約 0.156 kDa、兔來源、抗 4 Hydroxynonenal 多克隆抗體，可用于 WB, ELISA, IHC-P, IF 實(shí)驗。

3-Nitrotyrosine Antibody 非偶聯(lián)、兔來源、抗 3-Nitrotyrosine 多克隆抗體，可用于 WB, ELISA, IHC-P, IHC-F, FC, IF/ICC 實(shí)驗。

參考文獻(xiàn)： 
[1] Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.

[2] Dumontet C, et al. Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661.
[3] Gorovits B, et al. Bioanalysis of antibody-drug conjugates: American Association of Pharmaceutical Scientists Antibody-Drug Conjugate Working Group position paper. Bioanalysis. 2013 May;5(9):997-1006.
[4] Lin K, et al. Pharmacokinetics and ADME characterizations of antibody-drug conjugates. Methods Mol Biol. 2013;1045:117-31.
[5] Zuo P. Capturing the Magic Bullet: Pharmacokinetic Principles and Modeling of Antibody-Drug Conjugates. AAPS J. 2020 Aug 6;22(5):105.