全球抗體偶聯(lián)降解劑(DAC)領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展及優(yōu)勢分析

文章來源：獵藥人俱樂部 作者： 獵藥人俱樂部

目前全球ADC藥物市場一路狂奔，銷售規(guī)模以接近40%的增速增長，根據(jù)Evaluate Pharma和BCG的預(yù)測，到2024年，全球ADC市場預(yù)計將達(dá)到129億美元，到2026年有望超過160億美元。雖然ADC市場當(dāng)下依舊持續(xù)高漲，但與此同時，賽道逐漸趨于飽和，以MNC為主導(dǎo)的企業(yè)將目光投向了ADC之外的抗體偶聯(lián)物：如PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（核素偶聯(lián)藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）、DAC（抗體偶聯(lián)降解劑）等。

近幾年，以PROTAC、分子膠為代表的蛋白降解(TPD)療法因有望解決80%“不可成藥”靶點難題，是未來人類新藥開發(fā)的重要方向之一，不僅被資本看好，也得到了跨國醫(yī)藥巨頭的青睞，葛蘭素史克、默沙東、輝瑞、拜耳等分別在該領(lǐng)域達(dá)成重要交易合作�；�于ADC不斷顯現(xiàn)臨床可行性與商業(yè)價值以及蛋白降解療法的靶向優(yōu)勢，研究人員試圖通過借鑒ADC的設(shè)計原理，將PROTAC與單抗進(jìn)行連接，以提高PROTAC的體內(nèi)遞送效率，在這個背景下，DAC應(yīng)運而生。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）領(lǐng)域共發(fā)生5筆交易，除今年7月發(fā)生的關(guān)于Orum Therapeutics與Vertex合作開發(fā)DAC藥物的高達(dá)9.45億美元的交易外，早在2021年6月，Debiopharm與韓國公司Ubix Therapeutics宣布達(dá)成研究合作協(xié)議，基于Debiopharm公司的Multilin連接子平臺以及Ubix公司的Degraducer分子技術(shù)，合作開發(fā)DAC。

DAC的交易合作

抗體偶聯(lián)降解劑(DAC)

抗體偶聯(lián)降解劑（Degrader-antibody conjugates, DACs）是將靶向蛋白降解劑與單克隆抗體通過某種化學(xué)連接子偶聯(lián)起來的新分子模式。 DAC與傳統(tǒng)ADC具有相近的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，只是將毒素替換為了降解劑（PROTAC或分子膠），通過抗體識別靶抗原，內(nèi)吞后可裂解Linker經(jīng)酶切釋放降解劑，發(fā)揮作用。

ADC和DAC區(qū)別

雖然ADC所采用的一些策略可用于制備具有生物活性的DAC，但DAC的構(gòu)建有時必須克服一些其他挑戰(zhàn)。與ADC有效載荷的廣泛的細(xì)胞毒性不同，DAC的降解劑有效載荷通常表現(xiàn)出與特定癌癥更有針對性的生物活性。因此，選擇用于DAC的抗原不僅必須滿足ADC內(nèi)化和運輸標(biāo)準(zhǔn)，它還應(yīng)該在腫瘤、組織或其他對降解劑靶向的生物途徑敏感的細(xì)胞上高度表達(dá)。由于降解劑有效載荷通常比ADC有效載荷相對較弱的毒性，因此可能需要更高的載量才能產(chǎn)生功能性抗體結(jié)合物，往往DAR值要大于4。DAC與ADC比較：DAC是借鑒ADC設(shè)計原理，它們都是由單抗、linker和有效載荷三部分組成，簡單總結(jié)比較如下：

在過去20多年中，我們見證了蛋白酶體降解途徑的誕生和繁榮，尤其是分子膠和PROTAC技術(shù)發(fā)展最快。在過去5年中，溶酶體降解途徑出現(xiàn)了很多新的技術(shù)并以飛快的速度發(fā)展，包括LYTAC、GlueTAC、CHAMP等。

來源：動脈網(wǎng)

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）：PROTAC是一種異雙功能分子，包括用于結(jié)合目標(biāo)蛋白的配體（POI ligand）和能夠招募泛素化酶E3復(fù)合物的配體（E3 ligand）以及將二者相連的連接子（Spacer）。其作用機(jī)制是把那些致病的蛋白貼上泛素化標(biāo)簽，之后致病蛋白就會被運到細(xì)胞內(nèi)的泛素酶體里而被降解掉，從而實現(xiàn)對靶蛋白功能的調(diào)節(jié)或抑制。

DAC相對于PROTAC分子具有幾個潛在的優(yōu)勢：1、通過催化發(fā)揮作用，所需的藥物劑量低：傳統(tǒng)的小分子藥物主要是通過與靶標(biāo)蛋白結(jié)合占據(jù)蛋白上的活性位點，從而抑制靶標(biāo)蛋白的作用。而PROTAC是將靶標(biāo)蛋白與E3泛素連接酶拉近并進(jìn)行泛素化最終導(dǎo)致靶標(biāo)蛋白的降解，該過程屬于“事件驅(qū)動”性反應(yīng)。研究表明很低劑量的泛素化就可以誘導(dǎo)靶標(biāo)蛋白的降解。2、靶向以往不可成藥靶點：小分子藥物發(fā)揮作用需要與靶標(biāo)蛋白長時間高強度結(jié)合，而PROTAC只要有配體能夠結(jié)合即可發(fā)揮作用，因此可以作用于一些小分子無法結(jié)合的靶點。3、克服耐藥性：小分子抑制劑和抗體耐藥性的產(chǎn)生多數(shù)是因為靶標(biāo)蛋白的突變使得藥物無法作用于原來的表位，而PROTAC是直接將靶標(biāo)蛋白進(jìn)行降解，因此在一定程度上能夠避免由于點突變產(chǎn)生的耐藥性。4、應(yīng)用范圍廣：PROTAC理論上可以降解細(xì)胞內(nèi)所有種類的蛋白，針對腫瘤以外的疾病領(lǐng)域（如神經(jīng)、免疫、感染等），也具有較大的開發(fā)潛力。分子膠：分子膠是一類誘導(dǎo)接近的小分子，可以誘導(dǎo)泛素連接酶E3與POI之間的相互作用，從而達(dá)到誘導(dǎo)靶蛋白泛素化降解的目的。分子膠可以調(diào)節(jié)各種生物過程，如轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)折疊、定位和降解。相對于PROTACs來說，分子膠的分子量較小、化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單、細(xì)胞滲透性高，因此具備更好的成藥性和口服生物利用度。

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全球DAC管線

目前全球DAC領(lǐng)域共有19條管線，其中2條管線進(jìn)入臨床階段（Orum開發(fā)的ORM-5029和ORM-6151），其他均為臨床前。中國企業(yè)康樸生物、分迪藥業(yè)、石藥集團(tuán)、免疫功坊、菲鵬制藥等均在該領(lǐng)域進(jìn)行布局。

雖DAC領(lǐng)域管線不多，但是布局玩家不少。基因泰克、默克、樂高化工、Silverback、biotheryx、財團(tuán)法人生物技術(shù)開發(fā)中心、Angiex，嘉興優(yōu)博生物，宜聯(lián)生物均有DAC專利。其中基因泰克是該領(lǐng)域研究最早研究最多的公司，第一篇DAC專利誕生于2017年，這一年也是PROTAC技術(shù)成熟躍進(jìn)的一年，可見其技術(shù)沉淀與高瞻遠(yuǎn)矚（第一篇DAC領(lǐng)域的Paper出現(xiàn)在2020年，也是基因泰克發(fā)表，比專利晚了3年）。