【科普】端粒長(zhǎng)度、端粒酶活性與人類健康

新冠與端粒
2019年新冠肺炎爆發(fā)，從最開始在武漢肆虐，到全世界范圍發(fā)散式多點(diǎn)快速蔓延，迅速打亂了我們平靜的生活。近期著名端粒學(xué)者M(jìn)aria A Blasco博士與她的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了“Shorter telomere lengths in patients with severe COVID-19 disease”的報(bào)道，Blasco博士在研究中發(fā)現(xiàn)端粒長(zhǎng)度過短引發(fā)的肺部相關(guān)疾病與新冠肺炎的病理相似度極高，并與馬德里一家醫(yī)院展開合作，以五百名新冠患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)端粒越短的病患其病情愈嚴(yán)重。據(jù)悉Blasco博士已經(jīng)開始著手研究延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度的治療方案與手段。若真能因此發(fā)現(xiàn)新冠新的治療方法，有效阻止這一猖狂病魔的橫行霸道，對(duì)世界來說無疑是個(gè)福音。

端粒長(zhǎng)度與端粒酶

端粒是染色體末端一段約3000拷貝的短串聯(lián)重復(fù)序列，端粒長(zhǎng)度隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加不斷變短。維持端粒長(zhǎng)度的主要機(jī)制是通過端粒酶以RNA為模板對(duì)重復(fù)序列進(jìn)行延伸。端粒酶最初在Tetrahymena thermophila 中發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)充當(dāng)負(fù)責(zé)端粒延伸的特異性反轉(zhuǎn)錄酶。端粒酶活性核心組成包括端粒酶RNA模板（TERC）和催化亞基端粒酶RNA逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT），其他還包括一些蛋白復(fù)合物。其中TERC中包含了一個(gè)與端�；パa(bǔ)的序列，是端粒DNA重復(fù)序列（TTAGGG）復(fù)制的模板，而TERT負(fù)責(zé)端粒的延伸。表達(dá)TERT可賦予端粒酶活性，表明TERT的表達(dá)是端粒酶活性的限速步驟。因此，hTERC和hTERT又稱為端粒酶的“最小活性單位”。端粒酶調(diào)控的分子機(jī)制是多層次的，調(diào)控過程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶裝配和亞細(xì)胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一環(huán)節(jié)。端粒酶能把DNA損失的端粒填補(bǔ)起來，使端粒修復(fù)延長(zhǎng)，可以讓端粒不會(huì)因細(xì)胞分裂而有所消耗，保持端粒長(zhǎng)度，維持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性。

 

端粒長(zhǎng)度與衰老、健康

長(zhǎng)期以來，端粒長(zhǎng)度一直被視作人類衰老和疾病的重要生物標(biāo)志物。在2020年9月11日，Science雜志上一篇 “Determinants of telomere length across human tissues”中指出全血中的端粒長(zhǎng)度可代表大部分其他組織中的端粒長(zhǎng)度，進(jìn)一
步支持了現(xiàn)有研究中關(guān)于端粒長(zhǎng)度、血統(tǒng)及衰老間的聯(lián)系。端粒的長(zhǎng)度反映細(xì)胞復(fù)制史及復(fù)制潛能，被稱作細(xì)胞壽命的“有絲分裂鐘”，即端粒長(zhǎng)度的維持是細(xì)胞持續(xù)分裂的前提條件。在旺盛分裂或需要保持分裂潛能的細(xì)胞，如生殖細(xì)胞、干細(xì)胞和大多數(shù)癌細(xì)胞中，端粒酶被激活，它在端粒末端延長(zhǎng)端粒序列，保證這些細(xì)胞中端粒長(zhǎng)度的穩(wěn)定，維持細(xì)胞的持續(xù)分裂功能。據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，人白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度每年減少20-40bp，人的體細(xì)胞每次有絲分裂，若沒有端粒酶的活化作用，便會(huì)丟失50-200bp長(zhǎng)度的端粒，當(dāng)端粒達(dá)到臨界長(zhǎng)度時(shí)，細(xì)胞激活DNA損傷檢查點(diǎn)，開始細(xì)胞復(fù)制性衰老或凋亡過程。端粒長(zhǎng)度與年齡之間的負(fù)相關(guān)性主要?dú)w因于末端復(fù)制問題、氧化損傷和核酸降解。美國科學(xué)家Hayflick發(fā)現(xiàn)細(xì)胞一生只能分裂50次左右，而每分裂一次端粒酶便會(huì)“磨損”一段，端粒縮短到一定長(zhǎng)度就不再能保護(hù)染色體，而人體由細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞的壽命也具有極限性。

此外，端粒長(zhǎng)度還受遺傳、環(huán)境和生活方式等因素的影響，如肥胖、抽煙、打麻將、熬夜刷屏玩手機(jī)、缺乏運(yùn)動(dòng)和慢性壓力等。目前端粒長(zhǎng)度分析已是流行病學(xué)和行為學(xué)研究的新興工具，通過端粒長(zhǎng)度檢測(cè)可知機(jī)體真實(shí)衰老程度及衰老速度，可以更加真實(shí)體現(xiàn)我們身體的總體健康狀態(tài)，其次，了z再解我們的細(xì)胞年齡，我們能更好的了解影響身體衰老的生活方式，并進(jìn)一步改變生活習(xí)慣，延緩衰老。另外，伴隨著個(gè)體化醫(yī)療和基因組學(xué)的發(fā)展，愈來愈多的醫(yī)生考慮將病人的細(xì)胞年齡作為治療服務(wù)的考慮因素之一，端粒長(zhǎng)度檢測(cè)可提供更個(gè)性化的醫(yī)療信息，利于醫(yī)生作全面評(píng)估。

 

端粒酶活性與腫瘤

端粒酶通過其逆轉(zhuǎn)錄酶活性復(fù)制和延長(zhǎng)端粒DNA，穩(wěn)定染色體端粒DNA的長(zhǎng)度，其活性在真核細(xì)胞中可檢測(cè)到。然而，大多數(shù)人類體細(xì)胞并不主動(dòng)表達(dá)這種酶。人體內(nèi)只有生殖干細(xì)胞和癌細(xì)胞表達(dá)足夠水平的端粒酶以完全維持端粒長(zhǎng)度（Kim等, 1994）。

腫瘤發(fā)生過程中，端粒酶活性高度上調(diào)，在大多數(shù)癌癥（例如宮頸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）腫瘤組織中，端粒酶活性較高。這種活性升高的狀態(tài)，使得端粒長(zhǎng)度得以維持，即使在癌細(xì)胞中端粒長(zhǎng)度很短，也能使細(xì)胞無限期生長(zhǎng)。因此，端粒酶活性是細(xì)胞永生的重要先決條件，90%的惡性腫瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到端粒酶活性。

端粒酶活性和端粒酶催化亞基hTERT基因mRNA表達(dá)水平是重要的腫瘤分子標(biāo)志物，hTERT基因的mRNA表達(dá)水平與端粒酶活性顯著相關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道兩種方法的檢測(cè)結(jié)論一致（腫瘤和干細(xì)胞制品）。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，hTERT基因mRNA表達(dá)法比直接檢測(cè)端粒酶活性的TRAP法靈敏度更高！一款臨床肺癌診斷試劑盒是采用hTERT基因表達(dá)法，hTERT表達(dá)法診斷肺癌的靈敏度高于TRAP法。

鑒于二者與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性，端粒酶活性和hTERT基因表達(dá)不僅是腫瘤早篩的重要分子標(biāo)志物，而且是干細(xì)胞制品成瘤性評(píng)估良好的替代性分子標(biāo)志物，與傳統(tǒng)裸鼠試驗(yàn)、軟瓊脂克隆形成試驗(yàn)相比，可更加快捷準(zhǔn)確地評(píng)估干細(xì)胞制品的成瘤性。（關(guān)于端粒酶活性檢查與干細(xì)胞成瘤性評(píng)估，請(qǐng)見下期精彩內(nèi)容）
 

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